白血病抑制因子与哺乳动物的胚胎着床

• 作者: 杨增明 霍立军
• 来源期刊: 发育与生殖生物学学报（英文版）
• 学科: 生物学
• 关键词: leukemia inhibitory factor (LIF) mammal embryo uterus implantation
• 年，卷（期）: 2001,（2）
• 页码范围: 69-76
• 页数: 8页
• 分类号: Q95
• 语种: 英文

摘要

胚胎着床是处于活化状态的胚泡与处于接受态的子宫相互作用,最后导致胚胎滋养层与子宫内膜建立紧密联系的过程.已证实白血病抑制因子(LIF)在哺乳动物胚胎着床过程中起着十分重要的调节作用.LIF通过其受体及信号传递亚单位gpl30发挥其生物学功能.LIF对胚胎发育到胚泡阶段及以后内细胞团和滋养层细胞的生长和分化有明显的促进作用. 在小鼠中,LIF及其受体和gpl30在着床期小鼠子宫内表达量最高,因此LIF可能在小鼠胚胎着床过程中起重要作用.在人中,LIF在子宫内膜中的表达与人胚胎着床的时间一致,提示LIF可能与人的胚胎着床紧密相关.此外,LIF在猪、羊、水貂、兔和臭鼬等动物胚泡着床前和着床期的子宫中也都有表达,并在着床期出现峰值.因此,LIF也可能在这些动物的胚胎发育和着床过程中有重要作用.LIF受体基因敲除小鼠表现为胎盘发育不全,这说明LIF对小鼠胎盘形成和胎盘的功能维持起重要作用. 小鼠子宫中L1F的表达可能受雌激素而上调.美洲长尾猴(绒)及兔子宫中LIF的表达则呈孕酮依赖性.然而孕酮可抑制人着床期子宫内膜腺上皮和蜕膜组织内LIF的表达.在不同种类的动物中,LIF在子宫中的表达有不同的调节机制. 胚泡在LIF基因敲除的雌鼠子宫内不能着床的原因并不是由于胚泡发育异常,而是由于雌鼠不能表达LIF所致.给LIF缺陷小鼠体外注射LIF能够完全恢复着床.用LIF抗体进行子宫角内注射能显著减少小鼠胚胎着床数目.LIF对小鼠的胚泡着床是必需的. LIF受体缺失的纯合子小鼠胚胎虽然不能发育到期,但可以着床.这说明胚胎中的LIF受体可能对着床不是必需的.由于LIF受体基因缺失的成年小鼠难以得到,无法估计这种小鼠的生殖能力及胚胎着床状况.所以尚不能确定母源性LIF受体在胚胎着床过程中的直接作用. 在卵巢雌激素和孕酮的直接作用下,Hoxa-11或者其它细胞因子如IL-l,TNF α和TGFβ可能是LIF的上游信号,而蛋白激酶C可能是这些分子对LIF表达调节的介导者.LIF的表达对子宫接受态建立及随后的胚泡激活都是非常重要的,并对贴附反应前子宫中HB-EGF的表达也是必需的.HB-EGF再与硫酸乙酰肝素蛋白聚糖和/或表皮生长因子家族成员的受体相互作用,促进胚泡贴附以及胚泡在子宫腔内定位时COX-2的正确表达,而COX-2是着床信号通路的最下游介导分子.在胚泡着床位点处,由COX-2合成的前列腺素介导的信号传导途径激活了着床必需基因的适时表达,从而触发着床过程. 虽然LIF、COX-2和Hoxa-10对着床和/或蜕膜化都是必需的,但在Hoxa-10缺陷小鼠子宫中LIF基因正常表达,在LIF缺陷小鼠子宫中Hoxa-10基因正常表达,这表明LIF和Hoxa-10基因的调节是独立的.然而,Hoxa-10或LIF缺陷小鼠子宫中COX-2的表达却受到下调,这说明Hoxa-10或LIF对COX-2的表达是非常关键的.很可能LIF主要负责子宫腔接受态建立,而Hoxa-10对基质细胞的功能是关键的.LIF、EGF家族和Hoxa-10信号上皮途径最终可能是通过转化成COX-2途径才能在着床过程中起作用. 总之,子宫内膜的功能和胚泡着床分子机制的阐明必将为控制生育提供理论基础.在临床上,UF作用机制的阐明也有可能为治疗人类一些原因不明的不孕症及体外受精-胚胎移植的成功等提供理论依据.通过LIF的功能缺陷实验,已证实LIF特异性与小鼠的胚胎着床有关,而其它胚胎发育均正常,所以今后可以根据LIF的作用机理,在人类利用LIF生产特异而且安全的避孕药.