一种细胞色素P4502C8基因多态-CYP2C8.3的结构和功能

• 作者: 孙璐 蒋华麟 谭相石 黄仲贤
• 来源期刊: 中国科学（化学）
• 关键词: 基因多态 CYP2C8 CYP2C8.3 药物代谢 用药个体化
• 年，卷（期）: 2011,（1）
• 所属期刊栏目: 论文
• 页码范围: 57-65
• 页数: 9页
• 语种: 中文
• DOI: 10.1007/s11426-010-4087-8

摘要

细胞色素P450超级家族在代谢众多的外源性化学物质方面发挥重要的作用.细胞色素P4502C8是人体肝脏中主要负责代谢抗癌药物紫杉醇的酶,它至少负责代谢5%的临床药物.细胞色素P450 2C8的基因多态性与用药个体化有着密切的关系.CYP2C8.3是常见的P450 2C8的基因多态之一,其发生了双点突变,分别是R139K和K399R.CYP2C8.3主要存在于白种人人群.在本研究里,用大肠杆菌表达了CYP2C8.3和野生型CYP2C8.用UV-Vis,MS和CD光谱表征了纯化的蛋白,考察了它们的热稳定性、底物结合能力、紫杉醇的代谢能力.用stopped-flow研究了野生型CYP2C8和CYP2C8.3代谢紫杉醇过程中的电子传递动力学.结果显示,CYP2C8.3中的突变并没有显著地影响血红素活性位点、蛋白的热稳定性以及紫杉醇的结合能力,但CYP2C8.3的紫杉醇代谢能力却显著地降低到只有野生型的11%.催化过程中,电子从P450还原酶向CYP2C8.3的传递明显慢于P450还原酶向野生型CYP2C8的传递,这可能是CYP2C8.3代谢能力降低的主要原因.CYP2C8.3这个基因多态,在体外显示出对CYP2C8底物极低的代谢能力,可预期其具有重要的临床及病理生理意义,本研究为此方面提供有意义的信息.