聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子的药代动力学与组织分布研究

• 作者: 孙效 宋海峰 李娜 欧伦 王清清 董立厚 邹佳 陈方
• 来源期刊: 国际药学研究杂志
• 学科: 医学
• 关键词: 粒细胞集落刺激因子 聚乙二醇 药代动力学 组织分布 酶联免疫吸附法 [125I]标记
• 年，卷（期）: 2011,（4）
• 所属期刊栏目: 论著
• 页码范围: 306-311
• 分类号: R944
• 字数: 6029字
• 语种: 中文
• DOI: 10.3969/j.issn.1674-0440.2011.04.012

摘要

目的 研究聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(PEG-rhG-CSF)在动物体内的药代动力学与组织分布.方法 猕猴给予不同剂量(30、100和300μg/kg)的PEG-rhG-CSF,酶联免疫吸附法(ELISA)测定猕猴血浆中PEG-rhG-CSF浓度;[(125)I]标记示踪法结合分子排阻色潜法观察PEG-rhG-CSF在Wistar大鼠各组织中的分布情况.结果 猕猴单次sc PEG-rhG-CSF后血药浓度及系统暴露随给药剂量呈非线性增加.低、中、高剂量组达峰时间(T(max))为6.67～12.00h,全身清除率(CL)顺序减小,药-时曲线下面积(AUC)与给药剂量不成正比.sc给药的绝对生物利用度为47.5%.与临床使用剂量的rhG-CSF(10μg/kg)相比,猕猴sc中剂量PEG-rhG-CSF后C(max)、AUC分别为(1671±357)林叭和(45 156±9407(μg·h)/L,均明显高于rhG-CSF组(P< 0.05); PEG-rhG-CSF组的T(1/2β)为(13±3)h,较rhG-CSF组的T(1/2β)(1.52±0.08)h显著增加(P< 0.05);而CL为(2.3±0.5)ml/(h·kg),较rhG-CSF组的CL(19.6±2.4)ml/(h·kg)显著降低(P< 0.01).大鼠sc[125I]PEG-rhG-CSF后血清、肾、肺等组织放射性较高,2h血清原形药物浓度达峰,肺、肠道、膀胱等组织在给药后分布较慢,8h放射性达峰值.尿液中主要为小分子[125I」降解代谢产物;未观察到药物与血浆蛋白的结合.结论 将rhG-CSF进行PEG化修饰可以显著降低系统清除率,延长体内半衰期,增加药物暴露,可达到长效目的.药物主要分布于血管床,并代谢为小分子从泌尿系统排泄,不易透过血脑屏障.