基于药效团模型的人多药耐药相关蛋白内源性底物的预测

• 作者: 刘园 刘振明 张亮仁 胡建星 陈亚
• 来源期刊: 中国药学（英文版）
• 学科: 医学
• 关键词: 多药耐药相关蛋白 药效团 内源性底物 CATALYST 诱饵分子验证
• 年，卷（期）: 2017,（8）
• 所属期刊栏目: 研究论文
• 页码范围: 545-555
• 页数: 11页
• 分类号: R916
• 语种: 英文

摘要

多药耐药相关蛋白(Multidrug resistance-associated proteins,MRPs)是在人体广泛分布的一类跨膜转运蛋白.MRPs可选择性和特异性地将不同结构的药物、药物结合物及代谢物和其他的小分子化合物转到细胞外,使临床应用的抗肿瘤药物产生耐药性.因此,准确预测MRPs可转运的特异性底物分子特征,对于抗肿瘤药物的抗耐药性研发具有重要意义.本文利用MRPs的7个亚型(包括MRP1,-2,-3,-4,-5,-6和-8)已知的底物分子和MRPs整个家族共同转运的底物分子,应用CATALYST软件,基于分子共同特征分别构建了MRPs各亚型和整个家族的药效团模型.并利用DUD-E生成诱饵分子用于验证和选取药效团模型,选择AUC (area under curve)打分最好的药效团模型对人体内源性代谢数据库(HMDB)进行筛选,筛选获得的多个分子得到了文献的验证.通过对药效团筛选出的分子和己知的底物分子进行物理性质(ALOGP、分子极性表面、分子体积、分子质量、氢键受体数和氢键给体数)和结构骨架的比较分析,发现两者∶1)两者在ALOGP、分子体积、分子质量上具有一致的分布趋势;2)与其他亚型相比,MRP1的底物分子具有较高的脂溶性,这与MRP1药效团模型中具有两个疏水中心相一致;3)两者在骨架特征上,具有相同的骨架结构或相似的骨架片段.