阿替美唑不同种属体外代谢产物鉴定比较及代谢通路研究

• 作者: 仇晓燕 庄笑梅 张天宏 张文鹏 李正 杨春苗 苏瑞斌 高尤
• 来源期刊: 中国药理学与毒理学杂志
• 学科: 医学
• 关键词: 阿替美唑 体外代谢 肝微粒体 细胞色素P450酶 四极杆-静电场轨道阱高分辨质谱
• 年，卷（期）: 2018,（12）
• 所属期刊栏目: 论著
• 页码范围: 946-952
• 页数: 7页
• 分类号: R969.1
• 字数: 4494字
• 语种: 中文
• DOI: 10.3867/j.issn.1000-3002.2018.12.006

摘要

目的 应用Q-Exactive型四极杆-静电场轨道阱高分辨质谱(UPLC/LTQ-Orbitrap-MS)鉴定和比较阿替美唑在不同种属肝微粒体以及细胞色素P450(CYP)同工酶中的代谢产物,探讨阿替美唑代谢转化的种属差异及代谢通路,为新药研发和可能的药物相互作用研究提供科学数据.方法 应用不同种属肝微粒体以及重组人源CYP同工酶体外温孵模型获得体外代谢产物.体外样品采用UPLC/LTQ-Orbitrap-MS分析,Phenomenex C18(100 mm×2.1 mm,5μm)柱分离,0.1％甲酸水溶液-乙腈流动相梯度洗脱,流速0.5 mL·min-1,正离子模式检测.结果 根据精确相对分子质量和二级碎片离子信息,初步鉴定了阿替美唑在不同种属肝微粒体孵育样品中产生3个氧化产物,包括末端乙基羟基化(M1)、苯环氧化(M2)和咪唑环氧化(M3)产物,产物谱无种属差异.CYP同工酶温孵法发现,M1由CYP2A6,2D6和3A4介导产生,M2由CYP2A6,2D6和2C19介导产生,M3由CYP2A6,2B6和3A4介导产生.结论 阿替美唑体外CYP酶介导的代谢转化无种属差异,代谢通路广泛,不易发生基于CYP代谢酶介导的药物相互作用.