SU11274逆转HGF诱导非小细胞肺癌对厄洛替尼耐药的作用及其机制

• 作者: 吴叶丹 安昌善 崔晶刚
• 来源期刊: 山东医药
• 学科: 医学
• 关键词: 非小细胞肺癌 厄洛替尼 肝细胞生长因子 c-Met SU11274 耐药
• 年，卷（期）: 2018,（36）
• 所属期刊栏目: 基础研究
• 页码范围: 44-49
• 页数: 6页
• 分类号: R734.2
• 字数: 4753字
• 语种: 中文
• DOI: 10.3969/j.issn.1002-266X.2018.36.012

摘要

目的 探讨c-Met抑制剂SU11274逆转肝细胞生长因子(HGF)诱导非小细胞肺癌(NSCLC)对厄洛替尼耐药的作用机制.方法 选择人NSCLC细胞PC-9(EGFR突变型,敏感株)及人胚肺成纤维细胞MRC-5,常规规养48 h,采用ELISA法检测两种细胞培养上清液HGF水平,采用MTT法检测加入50％MRC-5细胞培养上清液后IC50浓度厄洛替尼下PC-9细胞的增殖率,采用Western blotting法检测PC-9细胞c-Met及其下游通路蛋白(Akt、Stat3、Erk1/2及p-Akt、p-Stat3、p-Erk1/2)表达.选择雌性BALB/c裸鼠49只,随机分为对照组、HGF组、HGF+DMSO组、HGF+SU11274组、厄洛替尼组、HGF+厄洛替尼+SU11274组、HGF+厄洛替尼组,每组7只.对照组和厄洛替尼组于右肋皮下接种密度为5×106个/mL PC-9细胞悬液100μL,其他组均于右肋皮下接种100μL密度相同的PC-9细胞与MRC-5细胞培养上清液的混合液.当肿瘤直径生长至约4 mm时,对照组、HGF组以1％Tween-80灌胃,厄洛替尼组、HGF+厄洛替尼组、HGF+厄洛替尼+SU11274组以厄洛替尼25 mg/(kg·d)灌胃,每周灌胃5天,连续4周.HGF+SU11274组、HGF+厄洛替尼+SU11274组灌胃后腹腔注射SU112740.18 mg/(kg·d),每周5次,连续4周.分别于灌胃4、7、11、14、18、21、25天计算肿瘤体积,末次灌胃结束,断颈处死,完整剥离移植瘤组织,称取肿瘤质量,计算抑瘤率.取部分移植瘤组织,采用免疫组化法检测c-Met及其下游通路蛋白(Akt、Stat3、Erk1/2及p-Akt、p-Stat3、p-Erk1/2)表达.结果 PC-9细胞培养上清液HGF水平<0.1 pg/mL,MRC-5细胞培养上清液HGF水平为(1262.07±89.78)pg/mL.在加入50％MRC-5细胞培养上清液后IC 50浓度厄洛替尼下PC-9细胞增殖率为78.24％.与未加入MRC-5细胞培养上清液的PC-9细胞比较,加入MRC-5细胞培养上清液的PC-9细胞p-c-Met、p-Akt、p-Stat3、p-Erk1/2蛋白相对表达量明显升高(P均<0.05),而c-Met、Akt、Stat3、Erk1/2蛋白相对表达量变化不明显(P均>0.05).厄洛替尼组、HGF+厄洛替尼组及HGF+厄洛替尼+SU11274组均能明显抑制移植瘤生长,其他各组抑制肿瘤生长效果不明显.与HGF+厄洛替尼组比较,厄洛替尼组与HGF+厄洛替尼+SU11274组抑瘤率明显升高(P均<0.05),而厄洛替尼组与HGF+厄洛替尼+SU11274组比较P>0.05.与HGF组、HGF+DMSO组和HGF+厄洛替尼组比较,厄洛替尼组、HGF+SU11274组和HGF+厄洛替尼+SU11274组移植瘤组织p-Met、p-Stat3、p-Akt、p-Erk1/2蛋白相对表达量均明显降低(P均<0.05).结论 HGF可诱导NSCLC对厄洛替尼的耐药,c-Met及其下游信号通路持续激活是NSCLC对厄洛替尼耐药的重要机制;c-Met抑制剂SU11274和厄洛替尼联合应用可逆转HGF诱导的NSCLC对厄洛替尼的耐药,其机制可能与抑制c-Met及其下游信号通路激活有关.

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序号	姓名	单位	发文数	被引次数	H指数	G指数
1	崔晶刚		1	3	1.0	1.0