摘要:
目的 研究舒芬太尼(SFTN)与右美托咪啶(DEM)联合用药大鼠中的血浆动力学、靶器官分布及其镇静作用和呼吸抑制毒性,分析两药的药-药相互作用.方法 雄性SD大鼠分别iv给予SFTN 20.0μg·kg-1,DEM 25.2μg·kg-1或SFTN 20.0μg·kg-1+DEM 25.2μg·kg-1,于给药后2,5,15,30 min和1,2,4,6和8 h采血,用本研究建立的液相色谱-质谱联用(LC-MS/MS)定量检测方法测定血浆中SFTN和DEM浓度;于给药后5,15,30,60和120 min取血和脑组织样品,同法测定血浆和脑组织中SFTN和DEM浓度.采用WinNonlin 7.0软件拟合并获得药动学参数.采用清醒大鼠肺功能仪考察两药联合应用后呼吸抑制作用,通过观察翻正反射消失(LORR)持续时间考察其中枢镇静作用.结果 建立并验证了定量检测血浆样品SFTN和DEM浓度的LC-MS/MS方法.大鼠给药后,SFTN组SFTN的血浆峰浓度(Cmax),消除半衰期(t1/2)和血浆清除率(Cl)分别为(22.2±2.6)μg·L-1,(2.13±0.69)h和(2288±446)mL·h-1·kg-1,SFTN+DEM组SFTN分别为(15.9±9.4)μg·L-1,(1.22±0.13)h和(3565±743)mL·h-1·kg-1;DEM组DEM分别为(14.0±8.9)μg·L-1,(1.21±0.15)h和(4235±752)mL·h-1·kg-1,SFTN+DEM组DEM分别为(9.4±3.5)μg·L-1,(1.08±0.26)h和(4796±744)mL·h-1·kg-1.SFTN+DEM组SFTN的脑/血浆Cmax比值为0.49,是SFTN组(0.45)的1.3倍;SFTN+DEM组DEM的脑/血浆Cmax比值为16.9,是DEM组(1.42)的12倍.SFTN,DEM和SFTN+DEM组大鼠LORR持续时间分别为37±13,41±5和(104±24)min,SFTN+DEM组LORR持续时间相比SFTN和DEM组显著延长(P<0.01).SFTN+DEM组大鼠呼吸功能被抑制程度与SFTN组相比无明显加重,但抑制时间有一定延长(P<0.05,P<0.01).结论 SFTN与DEM联合用药存在一定的药-药相互作用,可能通过增加脑组织DEM暴露水平而延长镇静作用和呼吸抑制作用的持续时间,临床应用时应关注两药联合应用可能导致的药效或副作用的协同作用.