ER stress及PUMA对5-FU诱导的肝脏细胞损伤与凋亡的影响

• 作者: 刘慧玲 刘珊 吴斌 李啸峰 谭嗣伟
• 来源期刊: 中山大学学报（医学科学版）
• 学科: 医学
• 关键词: 5-氟尿嘧啶 化疗性肝损伤 PUMA 内质网应激
• 年，卷（期）: 2019,（3）
• 所属期刊栏目: 基础研究
• 页码范围: 364-371
• 页数: 8页
• 分类号: R34
• 字数: 6287字
• 语种: 中文

摘要

[目的]探讨内质网应激(ERS)及p53上调凋亡调控因子(PUMA)在5-氟尿嘧啶(5-FU)诱导的肝脏细胞的损伤与凋亡中发挥的作用.[方法]给予10只PUMA基因敲除小鼠(PUMA-KO)和20只野生型小鼠(PUMA-WT)腹腔注射等剂量的5-FU,建立小鼠肝脏损伤模型,其中10只WT小鼠同时给予腹腔注射ER stress抑制剂4-苯基丁酸(4-PBA),对照组10只KO小鼠及20只WT小鼠给予等量生理盐水,造模完成后收集小鼠的血清及肝脏组织,评估肝脏病理损伤程度,检测血清中ALT及AST表达水平以及肝脏组织中PUMA及GRP78表达水平,观察这些指标在不同处理组小鼠的变化.[结果]与WT对照组相比,5-FU组小鼠血清ALT及AST水平明显升高,H&E染色可见点状局灶性坏死,伴出血和炎症,TUNEL染色可见凋亡细胞明显增多(Z=3.78,P＜ 0.001),PUMA及GRP78表达明显升高,提示PUMA及ER stress均参与了5-FU诱导肝脏细胞损伤和凋亡.同等剂量的5-FU刺激下,4-PBA组小鼠肝脏组织GRP78及PUMA表达均下调,同时TUNEL结果显示肝脏细胞凋亡减轻(x2=32.99,Z=3.78,P＜0.001),进一步证实PUMA及ER stress均参与了肝脏细胞损伤和凋亡过程;随后发现在等剂量的5-FU诱导时,Cleaved caspase-3免疫组化染色显示PUMA基因敲除小鼠肝脏组织凋亡信号较WT小鼠明显减少(x2=33.99,Z=3.78,P＜0.001),但两组小鼠GRP78的表达差异不具有统计学意义.以上结果说明,抑制ER stress会降低PUMA的表达并减轻肝脏细胞损伤与凋亡,敲除PUMA并不影响ER stress的激活,仅仅会减轻肝脏细胞损伤与凋亡.[结论]5-FU通过激活内质网应激上调PUMA的表达,进而促进了肝脏细胞的损伤以及凋亡.

作者信息

序号	姓名	单位	发文数	被引次数	H指数	G指数
1	李啸峰	中山大学附属第五医院消化内科	33	106	5.0	8.0
2	吴斌	中山大学附属第三医院消化内科	41	356	9.0	18.0
3	谭嗣伟	中山大学附属第三医院消化内科	10	24	3.0	4.0
4	刘珊	中山大学附属第五医院消化内科	11	10	2.0	3.0
5	刘慧玲	中山大学附属第三医院消化内科	13	26	4.0	4.0