(S)-噻吗洛尔半水合物的合成及表征

• 作者: 吴莉 周政虎 左波 马晓旭
• 来源期刊: 武汉工程大学学报
• 学科: 化学
• 关键词: (S)-噻马洛尔半水合物 3-吗啉-4-氯-1,2,5-噻二唑 不对称合成 R-环氧氯丙烷
• 年，卷（期）: 2020,（6）
• 所属期刊栏目: 化学与化学工程
• 页码范围: 628-632
• 页数: 5页
• 分类号: O621
• 语种: 中文
• DOI: 10.19843/j.cnki.CN42-1779/TQ.202004012

摘要

为了开发β受体阻断剂新药(S)-噻吗洛尔半水合物,采用3-吗啉-4-氯-1,2,5-噻二唑为起始原料,经水解反应得到中间体1(3-吗啉-4-羟基-1,2,5-噻二唑).中间体1与R-环氧氯丙烷发生醚化反应,经后处理及重结晶得到中间体2{(R)-4-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基]吗啉}.中间体2经胺化反应、马来酸成盐及重结晶得到(S)-马来酸噻吗洛尔.(S)-马来酸噻吗洛尔经游离、纯水转晶得到符合药典标准的(S)-噻吗洛尔半水合物,总收率14.05％且e.e.值为99.66％.最终成品经IR、1H-NMR、13C-NMR、MS、TGA、DSC表征,并优化各步反应条件.结果表明:以三乙胺为醚化反应缚酸剂75℃反应最佳;以乙醇为胺化反应溶剂46℃反应16 h最佳;S-噻吗洛尔的转晶拆分以水作溶剂,比传统不对称合成工艺安全稳定,操作简单,适合工业化生产.