炎性肠病易感基因GPR35在肠炎发生发展中的功能研究

• 作者: 郑燕森 卓林刚 李大力 刘明耀
• 来源期刊: 遗传
• 关键词: rs3749171 rs3749172 GPR35 肠炎 动物模型
• 年，卷（期）: 2021,（2）
• 所属期刊栏目: 研究报告
• 页码范围: 169-181,中插1
• 页数: 14页
• 语种: 中文
• DOI: 10.16288/j.yczz.20-392

摘要

炎性肠病在全球范围内发生极其普遍,具有反复发作、难以治愈的特点,也是诱发结直肠癌的高风险因素之一.肠炎的发生与遗传因素密切相关,有报道发现位于GPR35基因座上的多个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)位点rs4676410、rs3749171和rs3749172与肠炎敏感性高度相关,但是GPR35基因在肠炎的发生发展进程中的功能及相关机制尚没有明确结论.为了研究GPR35在肠炎中的作用,首先通过CRISPR/Cas9技术构建Gpr35敲除小鼠,随后利用DSS诱导的肠炎模型评价Gpr35在肠炎发生中的作用,发现敲除小鼠在体重变化、DAI评分、肠上皮损伤以及炎性细胞浸润等肠炎相关指标显著低于野生型小鼠.为了研究肠炎相关SNP突变对GPR35活性的影响,首先根据rs3749171和rs3749172SNP位点突变信息构建GPR35-T108M和GPR35-S294R两种突变型受体,其次通过多种GPR35下游信号通路活性测试,发现两种突变均能够增强GPR35受体活性.最后通过Western blotting分析发现相较于野生型小鼠,Gpr35敲除小鼠肠上皮Erk1/2磷酸化水平增加,表明Gpr35敲除后可能通过上调Erk1/2信号通路的方式抑制肠炎的发生发展.综上所述,本研究发现人类肠炎易感的rs3749171和rs3749172位点可能通过激活GPR35及下游信号通路的方式促进肠炎的发生发展,为炎性肠病的治疗提供了潜在的药物作用靶点.