激素性股骨头坏死临床与遗传风险因素的前瞻性队列研究

• 作者: 姜畅 纪宗斐 华秉譞 袁恒锋 范文帅 王喆 汪豪 朱梁 周易 陈及非 曹渊武 陈慧勇 姜林娣 王新元 阎作勤
• 来源期刊: 中华骨科杂志
• 关键词: 股骨头坏死 糖皮质激素类 前瞻性研究 外显子
• 年，卷（期）: 2021,（14）
• 所属期刊栏目: 关节外科
• 页码范围: 929-937
• 页数: 9页
• 语种: 中文
• DOI: 10.3760/cma.j.cn121113-20210207-00150

摘要

目的:探讨激素性股骨头坏死（osteonecrosis of femoral head，ONFH）的临床与遗传风险因素。方法:建立首次使用高剂量糖皮质激素患者的前瞻性队列，纳入2015年7月至2018年1月首次接受高剂量糖皮质激素治疗的患者。患者入组前均未接受过糖皮质激素治疗，计划入组后接受等效泼尼松剂量≥30 mg/d，持续≥3周；或冲击治疗≥200 mg/d，持续≥3 d的糖皮质激素治疗。治疗前采集血液样本，行骨代谢、脂代谢指标检测；入组后第1、3、6、12和24个月行髋部MR检查，判断是否发生ONFH。研究终点为诊断ONFH，对未发生ONFH的患者随访至少2年，采用Lasso回归模型评估激素性ONFH发病的风险因素。采用1∶1匹配方法建立巢式病例对照子队列A（12例），采用全外显子组测序检测患者全血样本，筛选差异性和功能性单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）/插入缺失（insertion-deletion，InDel）位点。回顾性招募诊断为激素性ONFH的患者及符合上述激素剂量要求但随访2年以上未发生ONFH的患者组成子队列B（50例），采集全血样本并使用Sanger测序技术分别对候选SNP/InDels进行外部验证。结果:入组96例，其中88例完成随访，8例（9.1%）在随访期内被确诊为激素性ONFH，开始激素治疗至确诊的时间为53.00（34.00，133.50） d。ONFH与非ONFH组患者年龄、性别和体质指数的组间差异无统计学意义；激素性ONFH组治疗首月激素剂量[32.74（29.55，47.05） mg/kg]较非ONFH组[24.00（21.10，29.45） mg/kg]更高（ Z=-2.410， P=0.016），但接受冲击治疗患者比例（分别为37.5%和10.0%）的组间差异无统计学意义（矫正χ 2=2.829， P=0.093）；激素性ONFH组载脂蛋白B/载脂蛋白A1（apolipoprotein B/ apolipoprotein A1，ApoB/ApoA1）比值0.95（0.80，1.50）较非ONFH组0.70（0.60，0.80）更高（ Z=-2.875， P<0.001）。Lasso回归模型结果提示，较高的ApoB/ApoA1比值、较低的血清Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列（β-c-terminal telopeptide，β-CTX）及较高的首月激素剂量是激素性ONFH发生的三大风险因素，模型内部验证准确性为0.982。通过对子队列A进行全外显子测序发现7个差异SNP/InDels位点，在子队列B中进行验证证实携带 COLEC12突变（rs2305027，G1816A）是激素性ONFH的风险因素（ OR=6.00，95% CI：1.17，30.73）。 结论:较高的首月激素剂量、治疗前低血清β-CTX水平、高ApoB/ApoA1比例、携带 COLEC12突变（rs2305027，G1816A）可增加激素性ONFH的发生风险。