基于药效团模型的DHODH抑制剂构效关系研究

• 作者: 向俊锋 唐亚林 徐筱杰 路新华 郑智慧 鲍红娟
• 来源期刊: 高等学校化学学报
• 学科: 化学
• 关键词: DHODH 抑制剂 构效关系 药效团模型 虚拟筛选
• 年，卷（期）: 2010,（5）
• 所属期刊栏目: 研究论文
• 页码范围: 938-946
• 分类号: O629
• 字数: 4613字
• 语种: 中文

摘要

利用药效团模型研究二氢乳清酸脱氢酶(Dihydroorotate dehydrogenase, DHODH)抑制剂的构效关系, 为DHODH抑制剂的虚拟筛选提供新的方法. 以31个具有DHODH抑制活性的化合物为训练集化合物, 半数抑制浓度(IC50)范围为7 ～63000 nmol/L, 利用Catalyst/HypoGen算法构建DHODH抑制剂药效团模型, 通过对训练集化合物多个构象进行叠合, 提取药效团特征及三维空间限制构建药效团模型. 利用基于CatScramble的交叉验证方法及评价模型对已知活性化合物的活性预测能力, 确定较优药效团模型. 模型包含1个氢键受体、 3个疏水中心, 表征了受体配体相互作用时可能发生的氢键相互作用、疏水相互作用和π-π相互作用, 4个药效特征在三维空间的排列概括了DHODH抑制剂产生活性的结构特点. 所得较优模型对训练集化合物及测试集化合物的计算活性值与实验活性值的相关系数分别为0.8405和0.8788. 利用药效团模型对来源于微生物的系列化合物进行虚拟筛选, 筛选出59个预测活性较好的化合物, 可作为进一步药物研发的候选化合物.