敲低EDAG加强NPM1蛋白的降解并增加AML病人对药物的敏感性

• 作者: 于淼 唐刘军 张美江 杨扬 王晓辉 葛常辉 董小明 詹轶群 郑巍薇
• 来源期刊: 生物化学与生物物理进展
• 学科: 医学
• 关键词: EDAG NPM1 NPMc+ 柔红霉素 AML
• 年，卷（期）: 2013,（9）
• 所属期刊栏目: 研究报告
• 页码范围: 877-886
• 页数: 10页
• 分类号: R733.71
• 语种: 中文
• DOI: 10.3724/SP.J.1206.2013.00069

摘要

Nucleophosmin (NPMl或B23.1)是在细胞核内广泛表达的蛋白磷酸酶,在多方面发挥重要作用,如核糖体合成、中心体复制、细胞周期控制、细胞增殖及转化.NPM1是急性粒细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)中最常见的突变基因之一.红系分化相关基因(erythroid differentiation associated gene,EDAG)是在造血组织特异表达的基因,在造血细胞的增殖与谱系分化调节方面发挥重要作用.在AML病人中,高表达的EDAG与较差的预后相关联.我们前期研究结果显示,EDAG与NPM1相结合并调节NPM1稳定性,但在AML病人体内EDAG与NPM1的关系,及EDAG与NPM突变体(NPMc+)的关系尚未明确.在本文中发现:在AML病人骨髓CD34+细胞中,敲低EDAG表达导致NPM1蛋白稳定性降低并提高了对柔红霉素的敏感性；EDAG虽不与突变体NPMc+相互作用,但在蛋白出核抑制剂(leptomycinB,LMB)作用下,过表达EDAG提高NPMc+蛋白稳定性；表达突变NPMc+的AML病人与表达NPM1蛋白的病人相比,其骨髓CD34+细胞对柔红霉素具有更高的敏感性,且敲低EDAG能微弱提高其敏感性.上述结果表明,EDAG在AML病人药物治疗中发挥的可能作用以及NPMc+“逃脱”,使EDAG无法保护其稳定性,这提示了在AML病人药物治疗过程中EDAG的潜在作用,同时也提示,携带NPMc+蛋白的AML患者具有较好预后,可能与NPMc+蛋白“逃脱”出EDAG对其稳定性的保护有关.