空腹血糖与肝癌发病关系的多中心回顾性研究(附94264例报告)

• 作者: 刘四清 刘希宁 刘海 刘通 康建忠 李海涛 王一鸣 王万超 金鹏飞
• 来源期刊: 中华消化外科杂志
• 关键词: 肝肿瘤 肝癌 危险因素 空腹血糖 发病率 竞争风险
• 年，卷（期）: 2019,（4）
• 所属期刊栏目: 论著
• 页码范围: 348-357
• 页数: 10页
• 字数: 7437字
• 语种: 中文
• DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2019.04.010

摘要

目的 探讨空腹血糖对肝癌发病的影响.方法 采用回顾性队列研究方法 .收集2006年7月至2015年12月由华北理工大学附属开滦总医院、开滦林西医院、开滦赵各庄医院、开滦唐家庄医院、开滦范各庄医院、开滦荆各庄医院、开滦吕家坨医院、开滦林南仓医院、开滦钱家营医院、开滦马家沟医院、开滦医院分院行健康体检的94 264例受试者的体检资料;男75 134例,女19 130例;年龄为(51±12)岁,年龄范围为18～98岁.依据受试者空腹血糖三分位水平将其分为3组:31 083例受试者空腹血糖＜4.82 mmol/L设为T1组,31 594例受试者4.82 mmol/L≤空腹血糖＜5.49 mmol/L设为T2组,31 587例受试者空腹血糖≥5.49 mmol/L设为T3组.由固定医师团队于2006、2008、2010、2012、2014年在相同地点按相同健康体检顺序对受试者进行5次健康体检.收集流行病学调查内容、人体测量学及实验室检查指标.观察指标:(1)3组受试者的临床特征比较.(2)受试者随访和肝癌的发病情况.(3)受试者非肝癌相关死亡情况.(4)影响受试者新发肝癌的危险因素分析.(5)空腹血糖对肝癌模型预测价值的比较.(6)竞争风险模型分析空腹血糖对新发肝癌的影响.采用健康体检的方式进行随访,随访内容为肝癌新发病情况和患者生存情况.以2006年首次健康体检时间作为随访的起始时间,随访终止事件为发生肝癌、失访、死亡,随访时间截至2015年12月31日.正态分布的计量资料以Mean SD表示,多组间比较采用单因素方差分析.偏态分布的计量资料以M(范围)表示,多组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验.计数资料以绝对数和百分比表示,组间比较采用x2检验.采用Kaplan-Meier法计算累积发病率和累积死亡率,并绘制发病曲线,累积发病率和累积死亡率的组间比较采用Log-rank法检验.采用人年发病率(发病密度)计算不同空腹血糖水平受试者肝癌发病情况.采用COX比例风险模型分析不同空腹血糖水平(连续变量和分类变量)对新发肝癌的风险比(HR)和95％可信区间.使用限制性立方样条曲线(RCS)计算连续变化的空腹血糖和肝癌发病风险的剂量反应关系.使用似然比检验和赤池信息量准则(AIC)计算空腹血糖对肝癌预测模型拟合情况的影响.使用C-统计量计算不同模型的预测能力.使用竞争风险模型中的部分分布风险函数(SD)和原因别风险函数(CS)分析空腹血糖影响肝癌发病的净效应值.结果 (1)3组受试者的临床特征比较:T1组受试者男性、年龄、收缩压、舒张压、腰围、体质量指数、总胆固醇、丙氨酸氨基转移酶、三酰甘油、饮酒、吸烟、体育锻炼、乙型肝炎病毒表面抗原阳性、脂肪肝分别为23 567例、(51±13)岁、(128:±:21) mmHg(1mmHg=0.133 kPa)、(82±12) mmHg、(86±10) cm、(24±3) kg/m2、(4.8±1.2) mmol/L、17.12 U/L(12.21～24.01 U/L)、1.18 mmol/L(0.82～1.75 mmol/L)、5 080例、9 423例、4 779例、724例、7 591例;T2组分别为24 870例、(50±12)岁、(129±20) mmHg、(83±12) mmHg、(86±10) cm、(25±3) kg/m2、(4.9±1.1) mmol/L、18.31 U/L(13.01～24.31 U/L)、1.23 mmol/L(0.88～1.83 mmol/L)、5 448例、9 397例、4 570例、619例、9 009例;T3组分别为26 697例、(53±11)岁、(135±22) mmHg、(86±12) mmHg、(89±10)cm、(26±3) kg/m2、(5.1±1.2) mmol/L、19.00 U/L(13.79～26.61 U/L)、1.44 mmol/L(1.00～2.21 mmol/L)、6 354例、10 292例、5 369例、608例、13 397例;3组上述指标比较,差异均有统计学意义(x2=761.68,F=417.84,1 010.71,747.64,702.73,1 075.06,703.83,驴=447.44,2 109.38,165.97,66.69,78.90,15.50,2 576.95,P＜0.05).(2)受试者随访和肝癌的发病情况:94 264例受试者总随访时间为817 475人年,肝癌发病密度为3.71/10 000人年.女性受试者肝癌发病密度为1.13/10 000人年,男性受试者为4.37/10 000人年.T1组、T2组、T3组受试者肝癌的发病密度分别为2.84/10 000人年、3.64/10 000人年、4.64/10 000人年;累积发病率分别为2.76‰、3.90‰、4.90‰,3组累积发病率比较,差异有统计学意义(x2=11.95,P＜0.05).T1组与T2组受试者的累积发病率比较,差异无统计学意义(x2=2.73,P＞0.05);T3组分别与T1组、r2组受试者累积发病率比较,差异均有统计学意义(x2=11.56,4.10,P＜0.05).(3)受试者非肝癌相关死亡情况:94 264例受试者随访期间,非肝癌相关死亡6 880例,非肝癌相关死亡密度为84.16/10 000人年.T1组、T2组、T3组受试者非肝癌相关死亡密度分别为79.19/10 000人年、68.17/10000人年、105.32/10 000人年;累积死亡率分别为78.90‰、67.80‰、104.40‰,3组累积死亡率比较,差异有统计学意义(x2=1 231.46,P＜0.05).T1组分别与T2组、T3组受试者累积死亡率比较,差异均有统计学意义(x2=5.29,4.36,P＜0.05);T2组与T3组受试者累积死亡率比较,差异无统计学意义(x2=0.09,P＞0.05).(4)影响受试者新发肝癌的危险因素分析.COX比例风险模型分析结果显示:校正受试者性别、年龄、体质量指数、丙氨酸氨基转移酶、饮酒、吸烟、体育锻炼、乙型肝炎病毒表面抗原阳性、脂肪肝、肝硬化、直系亲属及兄弟姐妹恶性肿瘤病史后,连续变化的空腹血糖是影响新发肝癌的因素(HR=1.06,95％可信区间为1.01～ 1.12,P＜0.05);将空腹血糖进行对数转化,ln空腹血糖是影响新发肝癌的因素(HR=1.81,95％可信区间为1.21～2.70,P＜0.05).RCS结果显示:连续变化的空腹血糖和ln空腹血糖均与肝癌发病风险呈非线性相关(RCS_S1_x2 =7.21,4.36,P＜0.05).将空腹血糖以分类变量带入COX比例风险模型中,同样校正上述混杂因素后,以T1组为对照组,T2组和T3组分别与T1组比较,受试者新发肝癌的风险均增加(HR=1.45,1.67,95％可信区间为1.07～ 1.95,1.25～2.22,P＜0.05).(5)空腹血糖对肝癌模型预测价值的比较:建立多因素模型,将性别、年龄、体质量指数、丙氨酸氨基转移酶、饮酒、吸烟、体育锻炼、乙型肝炎病毒表面抗原阳性、脂肪肝、肝硬化、直系亲属及兄弟姐妹恶性肿瘤病史因素带入模型中,计算此模型的C统计量、-2LogL值和AIC值,分别为0.79、6 313.30和6 345.30.将空腹血糖分类变量带入多因素模型中,以T1组为对照组,计算多因素模型+空腹血糖模型的C统计量、-2LogL值和AIC值,分别为0.80、6 300.48和6 336.48,两种模型比较,差异有统计学意义(x2=12.82,P＜0.05).(6)竞争风险模型分析空腹血糖对新发肝癌的影响.竞争风险模型分析结果显示:校正性别、年龄、体质量指数、丙氨酸氨基转移酶、饮酒、吸烟、体育锻炼、乙型肝炎病毒表面抗原阳性、脂肪肝、肝硬化、直系亲属及兄弟姐妹恶性肿瘤病史后,SD模型中,以T1组为对照组,T1组与T2组比较,受试者肝癌的发病风险不受影响(HR=1.42,95％可信区间为0.98～ 1.97,P＞0.05).T3组与T1组比较,受试者新发肝癌的风险增加(HR=1.63,95％可信区间为1.16～2.26,P＜0.05).CS模型中,以T1组为对照组,T1组与T2组比较,受试者肝癌的发病风险不受影响(HR=1.43,95％可信区间为0.99～ 1.97,P＞0.05).T3组与T1组比较,受试者新发肝癌的风险增加(HR=1.65,95％可信区间为1.18～2.23,P＜0.05).结论 空腹血糖升高是肝癌发病的独立危险因素,综合分析死亡的竞争风险后,高水平空腹血糖对肝癌发病的危险效应仍存在.