缺氧诱导因子1α与其脯氨酰羟化酶相互调控对大鼠缺氧性肺动脉高压的作用

• 作者: 戴爱国 胡瑞成 陈云荣
• 来源期刊: 中华结核和呼吸杂志
• 学科: 医学
• 关键词: 缺氧诱导因子,α亚基 脯氨酰羟化酶 高血压,肺性 羟基化
• 年，卷（期）: 2006,（10）
• 所属期刊栏目: 论著
• 页码范围: 668-673
• 页数: 6页
• 分类号: R3
• 字数: 4895字
• 语种: 中文
• DOI: 10.3760/j:issn:1001-0939.2006.10.007

摘要

目的 探讨慢性缺氧性肺动脉高压(HPH)形成过程中缺氧诱导因子1α亚基(HIF-1α)及脯氨酰羟化酶(PHD1、PHD2、PHD3)在肺内的动态表达及相互调控作用.方法 40只成年雄性SD大鼠随机分为常氧对照组(C组)和缺氧3 d、7 d、14 d、21 d组(H3、H7、H14、H21组),每组8只,常压缺氧复制慢性HPH大鼠模型.测各组大鼠平均肺动脉压(mPAP)、右心室肥大指数(RVHI)、血管形态学指标;原位杂交、逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测肺内HIF-1α及PHD1、PHD2、PHD3的mRNA表达水平,免疫组化、Western b1ot检测其蛋白表达水平.结果 (1)H7组大鼠mPAP为(21.7±2.4)mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),管壁面积与血管面积比值为(43.9±5.3)%,肺小血管中膜厚度分别为(10.0±0.7)μm,与C组[mPAP为(16.6±1.6)mm Hg,管壁面积与血管面积比值为(36.3±4.8)%,肺小血管中膜厚度为(8.5±1.3)μm]比较差异均有统计学意义(q分别5.591、4.082、2.929,P均＜0.05),H14组稳定于高水平;H14组RVHI为(27.6±1.4)%,与C组[(23.6±2.9)%]比较差异有统计学意义(q=5.817,P＜0.05);(2)HIF-1α蛋白在C组肺小动脉表达不明显(0.080±0.009),H3组表达均开始升高(0.196±0.018,与C组比较q=18.864,P＜0.05),H7组达高峰(0.203±0.022),H14和H21组表达稍下降(0.174±0.020、0.156±0.016).HIF-1α mRNA在C组肺小动脉(0.139±0.017)和肺组织表达阳性,H14组表达略升高(0.176±0.019,与C组比较q=5.401,P＜0.05);(3)C组PHD1、PHD2 mRNA(0.260±0.031、0.196±0.023)和蛋白(0.244±0.030、0.205±0.025)呈阳性表达,PHD3 mRNA、蛋白表达相对不明显(0.110±0.013、0.153±0.019).PHD1 mRNA缺氧后无显著变化,H3组PHD2、PHD3 mRNA表达升高(0.246±0.023、0.262±0.025,与C组比较q值分别为5.268、15.831,P均＜0.05),PHD3 mRNA升高更明显.PHD1蛋白缺氧14 d下降(0.210±0.023,与C组比较q=3.885,P＜0.05),缺氧21 d保持较低水平,H14组PHD3蛋白显著升高(0.259±0.024,与C组比较q=12.975,P＜0.05),缺氧7 d保持高水平,H14、H21组下降(0.206±0.025、0.189±0.019,与H7组比较q分别6.441、8.526,P＜0.05).直线相关分析结果表明,HIF-1α蛋白与PHD2、PHD3 mRNA呈显著正相关(r分别为0.580、0.690,P均为0.000),缺氧组大鼠PHD2蛋白与HIF-1α蛋白表达呈负相关(r=-0.704,P＜0.05).结论 在缺氧性肺动脉高压形成过程中HIF-1α表达调节主要发生在转录后水平,HIF-1的表达增加可能激活PHD2、PHD3的转录,在一定程度上对HIF-1α亚基的表达具有负反馈调节作用.PHD可能还存在其他转录后调节机制.