层黏连蛋白对胰腺癌细胞内在性耐药的影响及其机制

• 作者: 任新瑜 刘彤华 吴焕文 师晓华 梁智勇
• 来源期刊: 协和医学杂志
• 学科: 医学
• 关键词: 层黏连蛋白 胰腺癌 化疗耐药 黏着斑激酶
• 年，卷（期）: 2012,（1）
• 所属期刊栏目: 论著
• 页码范围: 13-20
• 分类号: R735.9
• 字数: 4600字
• 语种: 中文
• DOI: 10.3969/j.issn.1674-9081.2012.01.005

摘要

目的 探讨层黏连蛋白( laminin,LN)对胰腺癌细胞内在性耐药的影响,并探讨其作用机制.方法 选择胰腺癌细胞系AsPC-1,检测LN对盐酸吉西他滨(健择,gemcitabine,Gem)的细胞毒性及对Gem诱导细胞凋亡能力的影响.通过Western blot等方法检测LN对下游信号通路的影响；在AsPC-1中,过表达黏着斑激酶相关非激酶(focal adhesion kinase-related non-kinase,FRNK)或应用PF-573,228抑制黏着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)磷酸化与活性,检测FAK及其下游信号的抑制对LN作用的影响.结果 在胰腺癌细胞系AsPC-1中,LN处理使Gem的细胞毒性及Gem诱导细胞凋亡的能力显著降低.Gem作用72 h后,LN处理组细胞存活率为57.71％±6.08％,形成的克隆数目为55.33±5.01；而在无LN包被组,细胞存活率与形成的克隆数目分别为36.65％ ±4.14％及31.43 ±4.62(P均＜0.05)；LN处理组Annexin V标记阳性细胞百分数(41.00％±5.46％)较无LN处理组(55.70％±3.44％)显著下降(P＜0.05).LN能够时间依赖性上调AsPC-1细胞的FAKTyr397位点及Akt磷酸化水平,LN还可以显著增加AsPC-1细胞的survivin蛋白表达水平及BAD Ser-136位点磷酸化水平.过表达FRNK或应用PF-573,228能够显著抑制FAK磷酸化水平及其下游通路的活化,并能够对抗LN对胰腺癌内在性耐药的效应.应用PF-228可以使LN处理后Gem诱导的AsPC-1细胞凋亡率从26.77％±0.49％升高至38.53％ ±2.83％ (P＜0.05).结论 细胞外基质蛋白LN能够诱导胰腺癌细胞系对Gem产生内在性耐药.LN影响胰腺癌细胞内在性耐药的具体机制可能与FAK磷酸化及其下游PI3K-Akt通路活化、Bad Ser-136位点磷酸化与survivin表达水平改变有关,FAK靶向治疗与Gem联合在胰腺癌治疗中具有重要的潜在应用价值.

作者信息

序号	姓名	单位	发文数	被引次数	H指数	G指数
1	刘彤华	中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科	36	415	9.0	19.0
2	梁智勇	中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科	49	236	9.0	12.0
3	吴焕文	中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科	35	114	6.0	8.0
4	师晓华	中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科	8	10	2.0	3.0
5	任新瑜	中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科	6	26	3.0	5.0