GLP-1/GIP/Gcg三受体激动剂改善阿尔茨海默病三转基因小鼠的认知行为

• 作者: H(O)LSCHER Christian 曲雪松 曹越 李甜 武美娜 焦娟娟 王昭君 祁金顺 董雪帆
• 来源期刊: 生理学报
• 学科: 医学
• 关键词: GLP-1/GIP/Gcg三受体激动剂 3xTg-AD小鼠 工作记忆 长时程记忆 cAMP PKA p-CREB
• 年，卷（期）: 2017,（2）
• 所属期刊栏目: 研究论文
• 页码范围: 135-145
• 页数: 11页
• 分类号: R338.6
• 语种: 中文
• DOI: 10.13294/j.aps.2017.0005

摘要

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种严重威胁人类健康的进行性神经退行性疾病,目前为止仍然缺乏有效的治疗方法.最新研究表明,2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是AD发生的一个重要危险因素,T2DM的治疗药物对AD也显示出一定的神经保护效应.胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)/胰高血糖素(glucagon,Gcg)三受体激动剂(Triagonist)是在GLP-1/Gcg双受体激动剂关键序列基础上,融入GIP部分氨基酸序列后,改造而成的一种新的、同等程度激活GLP-1/GIP/Gcg受体的单分子多肽.最近Triagonist已在啮齿类动物肥胖模型上被证实具有良好的控制血糖效应.本研究利用多种行为学手段首次观察了慢性腹腔注射Triagonist对三转AD (3xTg-AD)小鼠学习记忆认知行为的改善作用,并利用ELISA和Westem blot技术探讨了可能的分子机制.结果显示,Triagonist慢性处理明显逆转了3xTg-AD小鼠的工作记忆损伤,Y迷宫自发交替实验正确率明显上升;Triagonist还改善了3xTg-AD小鼠的长时程空间学习记忆能力,使经典Morris水迷宫测试中的逃避潜伏期明显缩短、目标象限游泳时间延长、对位水迷宫再学习的可塑性增强.ELISA和Western blot实验结果显示,Triagonist上调了3xTg-AD小鼠海马内的cAMP、PKA和p-CREB水平.这些结果表明,GLP-1/GIP/Gcg三受体激动剂可以改善3xTg-AD小鼠的认知行为,cAMP/PKA/CREB信号通路的上调可能介导了其神经保护作用,提示GLP-1/GIP/Gcg三受体激动剂有望成为预防或治疗AD的一种新策略.