基于构效关系模型和体外实验的acetylnerolin遗传毒性评价

• 作者: 刘洋 吴殷囡 唐婉 尹菁 汪玉馨 陆益红
• 来源期刊: 中国药理学与毒理学杂志
• 学科: 医学
• 关键词: 染色体畸变 定量构效关系 萘普生
• 年，卷（期）: 2020,（3）
• 所属期刊栏目: 论著
• 页码范围: 171-178
• 页数: 8页
• 分类号: R99
• 字数: 1184字
• 语种: 中文
• DOI: 10.3867/j.issn.1000-3002.2020.03.002

摘要

目的 评价萘普生的杂质acetylnerolin(Ace)的遗传毒性.方法 采用基于定量构效关系的方法ADMET、Derek和Sarah,预测Ace的遗传毒性,利用体外染色体畸变和细菌反向突变(Ames)实验验证上述结果.在染色体畸变实验中,中国仓鼠肺(CHL)细胞与Ace 10,20,40 mg·L-1在有/无代谢活化系统混合液(S9 mix)的条件下,分别以甲基磺酸甲酯(MMS)20 mL·L-1及环磷酰胺(CP)12 mg·L-1作为阳性对照,孵育4h后,对每个畸变中期(包括断裂、交换、环状、分裂和多倍体)的染色体数目计数并记录,当畸变率<5％为阴性,>10％为阳性.在Ames实验中,用5种鼠伤寒沙门氏菌(TA97,TA98,TA100,TA102和TA1535)对Ace进行致突变评价.这5种菌种分别与Ace 5,25,125和625μg(每个平板)在有无S9 mix条件下孵育48～72 h.在不添加S9 mix的条件下,敌克松50μg(每个平板)作为TA97和TA98组的阳性对照;MMS 2.0μL(每个平板)作为TA100和TA102组的阳性对照;叠氮化钠1.5μg(每个平板)作为TA1535的阳性对照;在添加S9 mix的条件下,2-氨基芴100μg(每个平板)作为TA97,TA98和TA100的阳性对照;1,8-二羟基蒽醌100μg(每个平板)和CP 50μg(每个平板)分别作为TA102和TA1535的阳性对照,当菌落数≥2×阴性对照时,则认为该化合物具有致突变性,反之则为阴性.结果 Derek和Sarah软件预测NPX杂质不具有遗传毒性,但ADMET数据显示Ace可诱发染色体畸变.在染色体畸变实验中,Ace 40 mg·L-1致畸变率>5％,但<10％;Ace<20 mg·L-1时致畸变率<5％,提示Ace可能诱发染色体畸变,这与ADMET结果一致;Ames试验结果表明,与阴性对照组相比,5种菌种每个平板给药Ace 5～625μg后,各组的细菌数量没有显著增加,提示Ace无致突变性,这与ADMET结果相反.结论 Ace有潜在的致染色体畸变性,对于长期服用萘普生的患者,为保障用药安全,建议将Ace的含量从普通杂质的0.15％降至0.015％.