靶向Cullin-RING E3泛素连接酶的抗肿瘤策略及相关药物研发进展

• 作者: 俞卿 孙毅 熊秀芳
• 来源期刊: 浙江大学学报（医学版）
• 学科: 医学
• 关键词: 泛素蛋白连接酶类 抗肿瘤/治疗学 Cullin-RINGE3泛素连接酶 酶抑制剂 酶激动剂类 靶蛋白水解嵌合体 综述
• 年，卷（期）: 2020,（1）
• 所属期刊栏目: 专题报道
• 页码范围: 1-19
• 页数: 19页
• 分类号: R730.5
• 字数: 11833字
• 语种: 中文
• DOI: 10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.21

摘要

Cullin-RING E3泛素连接酶(CRL)是泛素蛋白酶体系统的重要组分,参与催化蛋白质的泛素化,促进随后的蛋白质降解,从而影响细胞周期、细胞凋亡、DNA复制、信号转导等多种细胞生理活动,且在多种肿瘤细胞中异常活化.以MLN4924为代表的拟素化抑制剂的成功研发有力地证实了CRL是可行的抗肿瘤靶点,具有很好的药物研发潜力.近年来,不断有新的研究通过高通量筛选、基于计算机辅助的虚拟筛选或基于结构的药物设计技术寻找特异的CRL抑制剂,但由于CRL复合物具有多种亚单位,呈蛋白蛋白相互作用和多变的蛋白构象,缺乏典型的小分子药物结合位点等特性,其相关药物研发仍面临巨大挑战.截至目前,CRL小分子抑制剂主要以研究最为透彻的SCF泛素连接酶复合体的底物识别亚基F-box蛋白家族为靶点.此外,也发现数个通过靶向UBE2 M-DCN1相互作用,特异性阻断CRL3/CRL1拟素化,从而抑制CRL3/CRL1泛素连接酶活性的小分子化合物.另一方面,也有CRL激动剂的报道,主要见于植物生长素吲哚乙酸和免疫调节性酰亚胺类药物.此外,靶蛋白水解嵌合体(PROTAC)是一项靶向蛋白蛋白相互作用的新技术,其通过特异性小分子抑制剂链接一个CRL E3泛素连接酶来精确降解特定促癌靶蛋白,已成为近年来利用E3泛素连接酶设计抗肿瘤靶向药物的热点.

作者信息

序号	姓名	单位	发文数	被引次数	H指数	G指数
1	孙毅	浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所	20	69	3.0	8.0
5	俞卿	浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所	1	0	0.0	0.0
9	熊秀芳	浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所	1	0	0.0	0.0