ALK重排晚期非小细胞肺癌对克唑替尼耐药的分子特征

• 作者: 邓秋梅 王涵敏 康劲 杨衿记
• 来源期刊: 循证医学
• 关键词: 非小细胞肺癌 ALK重排 克唑替尼 耐药机制
• 年，卷（期）: 2021,（2）
• 所属期刊栏目: 论著|Original Article
• 页码范围: 113-117
• 页数: 5页
• 分类号: R734.2
• 语种: 中文
• DOI: 10.12019/j.issn.1671⁃5144.2021.02.010

摘要

目的 间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合基因是非小细胞肺癌(non?small?cell lung cancer,NSCLC)一个重要亚型,靶向ALK的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)显著改善了这一类患者的临床治疗结局.遗憾的是,大部分患者经过一段时间的ALK?TKI治疗之后终会产生耐药.研究发现其主要耐药机制包括ALK继发性耐药突变、ALK基因扩增、旁路及下游通路激活等.本研究旨在探讨ALK?TKI克唑替尼耐药的分子特征.方法 我们回顾性收集了广东省肺癌研究所从2016年1月到2020年12月通过Ventana免疫组化(immunohistochemistry,IHC)、荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization,FISH)、组织或液体二代测序(next?generation sequencing,NGS)确诊为ALK重排晚期NSCLC患者共234例.对耐药后的组织/体液进行NGS检测,以分析克唑替尼耐药的分子特征.使用Fisher's精确检验分析ALK融合变体与G1202R的关系并结合临床资料进行生存分析.结果 我们总共筛选出44例使用克唑替尼治疗的晚期ALK重排NSCLC患者,并且在疾病进展后进行了至少1次重复活检(包括31个血浆标本和39个组织标本).棘皮动物微管样蛋白4?间变淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule associated protein like 4?anaplastic lymphoma kinase,EML4?ALK)变异体3(v3)是本队列中最常见的ALK变体,其次为EML4?ALK变体1(v1).与其他变体相比,v3变体的人群中在克唑替尼耐药后更容易出现ALK G1202R耐药突变(0％vs.38％,P=0.0064).在这44例患者中有21例(48％)发现了ALK酪氨酸激酶区域的第二位点突变,其中L1196M占比最多,占13％,其次为两个以上ALK突变(11％)和G1202R(7％).生存分析显示v3与其他变体的两组人群使用克唑替尼治疗的中位无进展生存期(progression?free survival,PFS)均为8.8个月,差异无统计学意义(P=0.6836).根据耐药后有无ALK耐药突变进行生存分析,ALK耐药突变组的人群使用克唑替尼治疗的中位PFS为6.6个月,无突变组则为8.8个月,差异无统计学意义(P=0.6150).结论 晚期ALK重排NSCLC患者克唑替尼耐药后以ALK激酶区域突变为主.v3变体克唑替尼耐药后更容易产生ALK G1202R耐药突变.