BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂的分子设计及其生物活性

• 作者: 彭晖 杨纯正 王建祥 谢评 黄牛 齐静
• 来源期刊: 中国医学科学院学报
• 关键词: 靶向治疗 虚拟筛选 BCR-ABL 药物设计
• 年，卷（期）: 2004,（2）
• 所属期刊栏目: 论著
• 页码范围: 145-149
• 页数: 6页
• 分类号: R91
• 语种: 中文

摘要

目的用计算机虚拟筛选法寻找BCR-ABL酪氨酸激酶小分子抑制剂.方法采用ABL酪氨酸激酶催化区在非活化时的独特构象作为受体结合位点,对有机小分子三维结构数据库进行DOCK筛选,寻找先导化合物;用MTT法检测挑选的化合物对细胞增殖的抑制作用;用Western blot和免疫共沉淀方法检测化合物对BCR-ABL表达与活性的影响.结果从DOCK筛选得到能量得分靠前的1 000个化合物中,选择了15个化合物进行生物学测试.体外试验表明,8个化合物对K562细胞有明显的抑制作用(IC50值在10～200μmol/L之间),发现了两种新骨架结构的先导化合物,它们对BCR-ABL活性有明显的抑制作用,但对ABL的表达无影响.结论筛选出对BCR-ABL酪氨酸激酶有明显抑制作用的两个先导化合物.计算机虚拟筛选方法通过对化合物数据库进行"筛选",可以大大提高先导化合物发现的效率,加快新药研究的步伐.