一种新型PAK1抑制剂诱导结直肠癌DLD-1细胞凋亡的机制研究

• 作者: 卢悟广 孙晓艳 曹鹏 杨洋 王佳祺 王小宁 蔡雪婷 陈姣
• 来源期刊: 中国药科大学学报
• 学科: 医学
• 关键词: 计算机辅助药物设计 PAK1 酶活 增殖抑制 促凋亡
• 年，卷（期）: 2018,（2）
• 所属期刊栏目: 论文
• 页码范围: 229-237
• 页数: 9页
• 分类号: R965
• 字数: 4404字
• 语种: 中文
• DOI: 10.11665/j.issn.1000-5048.20180214

摘要

PAK1蛋白激酶在肿瘤的发生发展中发挥着重要作用,筛选开发新的PAK1抑制剂作为肿瘤治疗靶向药物具有重要意义.传统的PAK1抑制剂筛选方法存在成本高、效率低等缺陷,而计算机虚拟筛选可降低发现活性先导化合物的成本,提高筛选效率.本实验采用计算机辅助药物虚拟筛选结合Z'lyteTM高通量激酶筛选出1种PAK1靶向候选化合物,体外酶活性检测发现化合物18(K788)具有良好的PAK1抑制活性(抑制率为42.7％).进一步通过MTT检测发现K788具有显著的PAK1阳性肿瘤杀伤活性,抑制活性优于阳性药IPA-3(inhibitor of p21-activated kinase compound-3).采用流式细胞分析、Western blot检测发现K788能通过抑制PAK1的表达及其活化以激活caspase凋亡通路,诱导结肠癌细胞DLD-1的凋亡.K788具有临床开发应用的潜力,可作为PAK1靶向先导分子进行深入研究.