TLR4介导的神经炎性在甲基苯丙胺引起神经损伤中的作用

• 作者: 王茜 臧松松 解翠薇 陈旭锋 蒋雷 王军
• 来源期刊: 毒理学杂志
• 学科: 医学
• 关键词: 甲基苯丙胺 神经炎症反应 Toll样受体4 神经损伤
• 年，卷（期）: 2021,（5）
• 所属期刊栏目: 论著
• 页码范围: 387-394
• 页数: 8页
• 分类号: R114|R99
• 语种: 中文

摘要

目的 探讨Toll样受体4(Toll like receptor 4,TLR4)介导的神经炎性在甲基苯丙胺(Methamphetamine,M eth)引起神经损伤中的作用.方法 51只C57BL/6J雄性小鼠随机分为3个剂量组,分别是对照(Saline)组、低剂量Meth组(10 mg/kg·bw)和高剂量Meth组(30 mg/kg·bw),腹腔给药,4次/d,每次间隔2h.进一步采用TLR4缺陷型(TLR4-/-)小鼠,探讨TLR4介导神经炎性的毒性作用,分组如下:野生型和TLR4-/-小鼠随机分为Saline组和Meth染毒组,染毒后旷场实验观察小鼠运动情况,Y迷宫实验观察小鼠学习记忆能力.Western blot法检测小鼠海马组织TLR4、Peli1、MyD88、TRIF、炎性通路MAPK和NF-κB相关蛋白表达.免疫组化法观察TNF-α表达水平并检测突触蛋白表达.结果 与Saline组比较,TLR4、MyD88、TRIF和Peli1在低剂量及高剂量Meth组蛋白表达均明显上调,MAPK和NF-κB通路激活,表现为p-ERK、p-JNK和p-p38及NF-κB磷酸化水平升高.野生型小鼠与TLR4-/-型小鼠分别给予Meth,发现Meth可导致小鼠体重明显下降,而TLR4-/-小鼠染毒后其体重下降程度明显减轻.旷场实验发现,Meth染毒野生型小鼠运动距离变长,Y迷宫中进入新异臂的次数减少,突触后蛋白PSD95表达明显下调,而棘突标志物Drebrin亦有降低趋势,TLR4下游Peil1、TRIF表达上调,MAPK和NF-κB通路激活,而在TLR4-/-小鼠海马组织中,上述现象被逆转.免疫组化结果显示,Meth暴露后野生型小鼠TNF-α表达上调而TLR4-/-小鼠则无明显改变.结论 Meth可能通过TLR4下游的TRIF-Peli1炎症相关蛋白介导MAPK和NF-κB通路的激活,促进炎症因子释放,引起神经元炎性损伤.因此,TLR4可作为Meth神经炎性反应干预的潜在靶点,具有一定的治疗意义.