基于网络药理学和动物实验研究红花-葶苈子药对通过改善心脏微环境抑制心肌纤维化的机制

• 作者: 王咏 王震 王成 马度芳
• 来源期刊: 中国中药杂志
• 关键词: 红花-葶苈子 药对 心肌纤维化 网络药理学 心脏微环境 血管内皮细胞
• 年，卷（期）: 2022,（3）
• 所属期刊栏目: 药理
• 页码范围: 753-763
• 页数: 11页
• 语种: 中文
• DOI: 10.19540/j.cnki.cjcmm.20210929.401

摘要

前期已证实红花-葶苈子药对作用于成纤维细胞抑制心肌纤维化,该研究则联合网络药理学和实验验证进一步探究红花-葶苈子药对通过改善心脏微环境抑制心肌纤维化的可能机制.通过检索中药系统药理学数据库与分析平台(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP)筛选红花-葶苈子药对活性成分及靶点,Gene-Cards、药物遗传学与药物基因组学知识库(Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Knowledge Base,PharmGKB)、在线孟德尔人类遗传数据库(Online Mendelian Inheritance in Man,OMIM)等数据库获取心肌纤维化靶点,运用Cytoscape 3.8.1软件绘制"活性成分-靶点-疾病"网络.采用STRING数据库构建靶点相互作用网络,CluoGo插件进行生物过程分析,联合使用京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)和Funrich数据库进行通路富集分析.构建血管紧张素Ⅱ诱导心肌纤维化大鼠,观察红花-葶苈子药对抑制心肌纤维化疗效;选取网络药理学预测与血管内皮细胞相关的信号通路,RT-PCR、ELISA验证红花-葶苈子药对对其相关靶标的影响.结果 共筛选出红花-葶苈子药对活性成分31个及相应靶点204个,心肌纤维化靶点4671个,交集靶点174个.红花-葶苈子药对治疗心肌纤维化的关键靶点包括RAC-α丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(RAC-alpha serine/threonine-protein kinase,AKT1)、转录因子激活蛋白-1(transcription factor AP-1,JUN)、丝裂原激活的蛋白激酶1 (mitogen-activated protein kinase 1,MAPK1)、p53蛋白(cellular tumor antigen p53,TP53)、转录因子p65(transcription factor p65,RELA)、丝裂原激活的蛋白激酶8(mitogen-activated protein kinase 8,MAPK8)等,生物过程涉及血管直径调节、血管内皮细胞迁移调节、氧化应激引起的细胞死亡等.通路富集分析涉及晚期糖基化产物(advanced glycation end products,AGE)-晚期糖基化终末产物受体(receptor for advanced glycation end products,RAGE)通路、磷脂酰肌醇-3-羟激酶(phosphati-dylinositol 3-hydroxy kinase,PI3K)-丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(serine/threonine protein kinase,AKT)通路、缺氧诱导因子-1(hy-poxia-inducible factor-1,HIF-1)通路、整合素通路、转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)通路等,检索显示其中AGE-RAGE、PI3K-AKT、HIF-1α、p53、转录因子激活蛋白-1(the transcription factor activator protein-1,AP-1)、整合素、p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase,p38 MAPK)、TGF-β与血管内皮细胞密切相关.实验验证红花-葶苈子药对可改善血管紧张素Ⅱ诱导的大鼠心肌纤维化,显著抑制RAGE、HIF-1α、整合素β6、TGF-β1表达.红花-葶苈子药对抑制心肌纤维化具有多成分、多靶点、多通路的特点,可通过调节心脏微环境内血管内皮细胞活性,抑制心肌纤维化.