非肽类N型电压依赖性钙通道阻断剂的评价及ZC88的药理学研究

• 作者: 吴宁 孟革 张城 张树卓 李斐 李锦 苏瑞斌
• 来源期刊: 中国药理通讯
• 学科: 医学
• 关键词: 非肽类N型电压依赖性钙通道阻断剂 设计 合成 口服镇痛活性
• 年，卷（期）: 2006,（4）
• 页码范围: 28-29
• 页数: 2页
• 分类号: R971.1

摘要

阿片类镇痛药的耐受性和依赖性严重限制了这类药物的临床应用，因此开发非成瘾性的强效镇痛药成为发展趋势；其中非肽类N型电压依赖性钙通道阻断剂是国外研究热点之一。本研究以4-氨基哌啶为母核，通过模拟ω-芋螺毒素MVIIA（Ziconotide．SNX-111）的空间结构，设计合成了113个新结构的非肽类N型钙通道阻断剂候选化合物。在小鼠醋酸扭体模型中，28个化合物的口服镇痛活性超过50％（40ms／kg）；电生理研究显示，8个化合物对N型钙通道钙电流的抑制率超过80％（50μM）；^3H—diprenorphine放射配体-受体竞争结合实验显示，大多数化合物不与阿片受体结合。相关分析发现，化合物的镇痛强度与其对N型钙通道的阻断能力有一定相关性。对较高镇痛活性和N型钙通道阻断能力的部分候选化合物进行早期药代动力学性质预测；选择药代动力学性质优良的4个化合物在大鼠糖尿病性神经痛模型中进一步评价，发现均对机械刺激痛觉超敏均产生明显的镇痛作用（100mg／kg，po）。对ZC88进一步研究发现，ZC88可逆性地作用于N型钙通道的静息态和失活态，其IC50为0．45±0．10μM，而对L型和P／Q型钙通道、NMDA受体、电压依赖性钠通道、瞬时外向钾电流、延迟整流钾电流均没有影响（100μM）；ZC88不仅对急性疼痛和慢性神经痛有明显镇痛作用，而且能够剂量依赖性地增强吗啡镇痛、对抗吗啡耐受和依赖；ZC88的急性毒性较低，LD50为1．40g／kg。

作者信息

序号	姓名	单位	发文数	被引次数	H指数	G指数
1	吴宁	军事医学科学院毒物药物研究所	49	159	7.0	10.0
2	苏瑞斌	军事医学科学院毒物药物研究所	105	337	9.0	12.0
3	李锦	军事医学科学院毒物药物研究所	117	391	11.0	13.0
4	张城	军事医学科学院毒物药物研究所	15	42	4.0	6.0
5	张树卓	军事医学科学院毒物药物研究所	17	51	3.0	6.0
6	孟革	军事医学科学院毒物药物研究所	9	57	5.0	7.0
7	李斐	军事医学科学院毒物药物研究所	13	31	2.0	5.0