"量-权-证"网络毒理学的提出与应用:以八角莲醇提液致肝毒性为例

• 作者: 孔娇 田悦 刘传鑫 黄建梅
• 来源期刊: 中国中药杂志
• 关键词: "量-权-证"网络毒理学 八角莲醇提液 大鼠肝毒性 潜在毒性物质基础 分子机制 定量网络
• 年，卷（期）: 2022,（2）
• 所属期刊栏目: 药理
• 页码范围: 511-527
• 页数: 17页
• 语种: 中文
• DOI: 10.19540/j.cnki.cjcmm.20210914.701

摘要

该研究首次提出"量-权-证"网络毒理学的研究方法,通过将毒性成分含量及成分作用靶点的频次赋予靶点权重,将传统定性网络转为定量网络,不断提高获取数据的信度,为系统性评价中药安全性及毒理学研究提供研究思路.首先,给予大鼠灌胃八角莲50％醇提物,基于血清药物化学辨识其中成分.随后从SwissTargetPrediction、PharmMapper等数据库获取成分靶点,以成分相对含量和钓靶频次赋予靶点权重,Comparative Toxicogenomics Database (CTD)、GeneCards等数据库预测肝毒性靶点,通过STRING数据库进行蛋白质互作分析及通路富集分析.最后,构建"毒性成分-加权靶点-效应通路"定量网络.八角莲体内外成分分析共筛选得到鬼臼毒素、鬼臼毒酮、去氧鬼臼毒素、6-甲氧基鬼臼毒素等11个潜在毒性物质,涉及肝毒性作用靶点106个,加权靶点涉及Cdk2、Egfr、Cyp2c9等65个.京都基因与基因组百科全书数据库(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)分析表明其可能通过作用于PI3K-AKT、MAPK、Ras等信号通路呈现炎症反应、氧化应激、细胞凋亡、介导细胞色素P450 (CYP450)酶系发挥肝毒性作用,然传统方法显示AKT1、Alb、Stat3等51个靶点可能通过介导炎症作用、细胞增殖等导致肝损伤,可知从不同层面获取的毒性机制有较大差异.综上,该研究提出并系统性应用"量-权-证网络毒理学"于八角莲致大鼠肝毒性机制研究,证实其广泛应用于中药毒理学评价的可行性,进一步完善中药安全性系统评价的思路.