弓形虫毒力效应因子ROP18竞争性抑制剂的筛选及亲和活性分析

• 作者: 刘功振 姚营营 孙慧 尹昆 徐超 朱嵩 王利磊 程允堂 肖婷 赵桂华 邱潇 闫歌 魏庆宽 黄炳成
• 来源期刊: 中国病原生物学杂志
• 学科: 医学
• 关键词: 虚拟筛选 药效团模型 竞争性抑制剂 棒状体蛋白激酶18 弓形虫
• 年，卷（期）: 2019,（3）
• 所属期刊栏目: 论著
• 页码范围: 298-303,310
• 页数: 7页
• 分类号: R382.5
• 语种: 中文
• DOI: 10.13350/j.cjpb.190310

摘要

目的 采用药物靶标虚拟筛选技术筛选靶向弓形虫毒性因子ROP18的小分子竞争性抑制剂,并对中靶小分子进行活性分析. 方法 通过MOE软件的Structure Prepare完成ROP18 三维晶体结构的结构准备;以ATP结合口袋作为筛选起点,分别参考EHT药效团注释及构建方法,以及TypeⅠ激酶抑制剂药效团特征构建靶向天然配体口袋的药效团;通过Pharmacophore Search导入包含202 919个化合物优势构象的SPECS数据库,通过EHT药效团注释方法进行小分子相似性筛选;筛选的小分子经分子对接和打分函数排序后,对排名前100的分子构象进行SAR分析. 结果 构建的药效团模型具有4个典型的Type Ⅰ激酶抑制剂特征,保证了筛选的多样性和互作特异性;在SPECS数据库中共计通过了1 314个符合该模型的小分子,最终选取了25种活性较高的小分子.这些小分子具有2种母环核心Scaffold骨架聚类,分别命名为Scaffold Ⅰ类及ScaffoldⅡ类.另有1 3种Scaffold各异的化合物类型. 结论 成功构建了靶向ROP18的ATP-结合口袋的药效团模型,筛选得到25种代表性小分子,形成2种Scaffold聚类及13种多样性骨架结构,为开发新型抗弓形虫病药物先导物奠定了基础.