基于分子对接和自由能计算的高活性苯并噻唑类ROCK抑制剂的设计、 合成和生物学评价

• 作者: 冯阳波 刘玉坤 孟凡丽 段永斌 殷燕 袁哲 赵连花
• 来源期刊: 高等学校化学学报
• 学科: 化学
• 关键词: ROCK抑制剂 分子对接 分子动力学模拟 自由能计算 苯并噻唑类似物
• 年，卷（期）: 2017,（9）
• 所属期刊栏目: 有机化学
• 页码范围: 1568-1577
• 页数: 10页
• 分类号: O626
• 字数: 5934字
• 语种: 中文
• DOI: 10.7503/cjcu20170213

摘要

以3个已报道的苯并噻唑类Rho关联含卷曲螺旋蛋白激酶(ROCK)抑制剂(化合物1～3)为研究对象,经分子动力学模拟获得其在ROCK2蛋白结合口袋中的稳定结合构象,通过分子对接结果从氨基酸角度初步揭示了此类抑制剂的结构-活性关系(SAR);然后,对这3个抑制剂进行MM/GBSA结合自由能(ΔGbind)研究,结合自由能计算可知ΔGbind与化合物活性之间具有良好的相关性,且范德华作用能(ΔGVDW)对ΔGbind的贡献最大.通过自由能分解获得了对于高活性抑制剂具有重要影响的关键残基.最后,根据分子对接和自由能研究结果设计并合成了3类新型苯并噻唑类似物(D1～D10).生物学评价结果表明,这10个化合物分别具有11～288 nmol/L(ROCK1)和2～105 nmol/L(ROCK2)的抑制活性.其中,化合物D3～D5在人肝微粒体代谢研究中展现出比已报道化合物更高的代谢稳定性.本研究不仅为高活性ROCK抑制剂的设计提供了理论指导,也为ROCK的应用研究提供了一系列结构新颖的高活性抑制剂.

作者信息

序号	姓名	单位	发文数	被引次数	H指数	G指数
1	殷燕	上海应用技术大学化学与环境工程学院	9	11	2.0	3.0
2	段永斌	上海应用技术大学化学与环境工程学院	1	3	1.0	1.0
3	孟凡丽	上海应用技术大学化学与环境工程学院	1	3	1.0	1.0
4	赵连花	上海应用技术大学化学与环境工程学院	1	3	1.0	1.0
5	刘玉坤	上海应用技术大学化学与环境工程学院	1	3	1.0	1.0
6	袁哲	上海应用技术大学化学与环境工程学院	1	3	1.0	1.0