甲基丙二酸尿症相关肺高血压临床特点与基因突变

• 作者: 刘雪芹 张春雨 张欣 杜军保 杨艳玲 肖慧捷 邱建星 闫辉 陈永红 齐建光
• 来源期刊: 北京大学学报医学版
• 关键词: 甲基丙二酸 同型半胱氨酸 基因 治疗 甲基丙二酸尿症 高同型半胱氨酸血症 肺高血压 肺静脉闭塞病
• 年，卷（期）: 2017,（5）
• 所属期刊栏目: 论著
• 页码范围: 768-777
• 页数: 10页
• 分类号: R725.8
• 语种: 中文
• DOI: 10.3969/j.issn.1671-167X.2017.05.005

摘要

目的:总结15例以肺高血压(pulmonary hypertension,PH)为突出表现的甲基丙二酸尿症(methylmalonic aciduria,MMA)患儿临床特点及基因检测结果,提高对甲基丙二酸尿症相关PH临床表现的认识及诊治水平.方法:回顾性分析2012年5月至2016年5月北京大学第一医院儿科诊断治疗的15例以PH为突出表现的MMA患儿临床特点、诊断治疗经过、基因突变分析及随访结果,MMA的诊断标准为尿中甲基丙二酸水平＞正常值的100倍,检测血浆总同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)和脑利钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)水平.PH的诊断标准采用多普勒超声经三尖瓣反流估测的肺动脉收缩压(pulmonary arterial systolic pressure,PASP)＞40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa).结果:(1)起病特点:15例患儿中男10例,女5例,年龄0.5 ～13.8岁,平均(5.0±4.3)岁,PH起病年龄(3.7±3.5)岁,其中早发型5例,晚发型10例,10例PH症状为MMA首发表现,5例在MMA起病后3 ～72个月出现PH症状.(2)临床表现:气促和/或呼吸困难11例,口唇发绀11例,乏力和/或活动耐力下降6例,水肿4例;PH国际卫生组织功能分级(WHO FC)为Ⅱ级4例,Ⅲ级5例,Ⅵ级6例,平均(3.1±0.8)级.(3)多系统损害:肾损害14例,表现为血尿及蛋白尿,5例为慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD),8例大细胞性贫血,4例伴轻-中度智力运动发育落后,5例亚临床甲状腺功能减低.(4)辅助检查:15例患儿经超声心动图三尖瓣反流测量的肺动脉收缩压49 ～ 135 mmHg,平均(90.3±23.9) mmHg;血浆总Hcy显著升高[35.0 ～ 221.0 μmol/L,平均(121.2 ±48.2)μmol/L],其中11例＞100 μmol/L;12例血BNP水平不同程度升高[21.0～ 4995.0 ng/L,中位值794 ng/L,其中12例＞300 ng/L],血气分析发现存在不同程度低氧血症,动脉血氧饱和度平均81.4％±8.4％(70％ ～ 94％).(5)肺部高分辨CT(high resolusion CT,HRCT):9例小叶中心磨玻璃密度结节及肺小叶间隔增厚,提示肺静脉闭塞病(pulmonary veno-occlusive disease,POVD),其中3例伴肺部炎症或肺水肿,另3例伴弥漫间质浸润呈网格样改变,提示肺间质病变.(6)基因检测结果:10例均为MMACHC基因复合杂合突变(cblC型),共发现5种已报道突变,其中10例c.80A＞G突变,6例同时存在c.609G＞A突变.(7)治疗及随访结果:所有患儿均给予羟钴胺肌肉注射及甜菜碱等治疗,11例给予肺动脉高压靶向药物,住院治疗后PASP、血Hcy、BNP均显著降低,2例死亡,13例随访11 ～64个月,平均(27.5±19.0)个月,临床症状均缓解,除1例外,肺动脉压力均在3～6个月恢复至正常,随访PH无复发,多系统损害明显恢复.结论:PH是MMA合并型的严重并发症,多发生于晚发型男性患儿,临床以气促、呼吸困难和发绀症状为突出表现,多存在低氧血症,HRCT多呈POVD改变,PH常与肾受累同时存在,及时诊断并给予针对MMA的治疗以及恰当抗PH治疗,肺动脉压力短期内多可恢复正常,重症患儿可危及生命.MMACHC基因c.80A＞G可能是MMA相关PH的热点突变.