作用于polo-box结构域的拟肽类polo样激酶1抑制剂的设计、合成及其生物活性

• 作者: 刘婕 李冰艳 李芝艳 江程
• 来源期刊: 中国药科大学学报
• 学科: 医学
• 关键词: Plk1PBD 抑制剂 合成 抗肿瘤
• 年，卷（期）: 2020,（3）
• 所属期刊栏目: 论文
• 页码范围: 287-294
• 页数: 8页
• 分类号: R914
• 字数: 4435字
• 语种: 中文
• DOI: 10.11665/j.issn.1000-5048.20200305

摘要

为寻找新型的作用于polo-box结构域的拟肽类polo样激酶1(Plk1 PBD)抑制剂,将先导化合物(PLHSpT)结构中的磷酸基团替换为羧基,并采用非天然氨基酸进一步改造与优化,设计合成了一系列不含磷酸基团的拟肽类Plk1 PBD抑制剂(化合物7a～7u).设计合成的21个拟肽类化合物均对Plk1 PBD抑制作用较强,其中化合物7l高选择性地抑制Plk1 PBD,IC50为0.285μmol/L,体外对HeLa肿瘤细胞株的生长抑制作用优于含磷酸基团的化合物.经过非天然氨基酸修饰和改造,化合物在大鼠血浆中的稳定性得到了提高.实验证明,用羧基替换磷酸基团并进行肽链的结构改造,可以获得成药性更好的选择性Plk1 PBD抑制剂.